在癌肿免役冶疗论述方向，淋巴腺受损细胞激活卡什么是基因3（LAG3）最为继PD-1、CTLA-4后的第三点大免役观察点，其作用宏观调控制度化长期的悬而未决。傳統论述受到限制于匮乏可以直接信号灯读数和配体作用的纠纷，尚未指出LAG3如此利用配体融合打断可抑制性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell报刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，用泛素化体现组学与深奥度高蛋白质组学的广度整理，内容中第一次生成了LAG3提高的信息体现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体根据打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高机灵度泛素化装饰组学技术工艺，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体切合帮助LAG3的如何快速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非降解塑料性泛素化成功激活LAG3工作

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐述了泛素化顺利通过地方位阻损害膜相结合、脱离抑制性讯号的分子式道理。

图2 泛素化以不根据蛋清溶解的办法调整LAG3用途

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家族性的E3接连酶的相互政策调控

利用TurboID附近记号血清质组学科技（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减弱作用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

动植物模式化与临床医学转变市场价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达方式高的求美者T细胞核器官衰竭标识TOX偏态调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为胃癌免疫系统开展中的存在微生物图标物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本研发采用泛素化淡化组学绑定动向电磁波转换开关、淀粉酶质组学解读E3联接酶线上，系统软件揭露了LAG3启用的碳原子道理。这些成效不为免疫检测力系统檢查报告点管理机制研发提拱了多个学整理的技术水平样例，更是靶向自然疗法泛素化径路的改善类药设计及病人逐层方案尊定了碳原子依据。今后，对泛素化径路的改善类药挑选或整修型表面抗原设计，有希望超越现今免疫检测力系统檢查报告点自然疗法的崩溃难点，为精准扶贫癌症免疫检测力系统改善赋予新电能。

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学习毕业论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014