去势减缓性前某腺癌（CRPC）是前某腺癌进步的终末阶段中，其其主要驱动程序主观因素为雄荷尔蒙感觉（AR）手机数据环路再刺激启动。AR手机数据治理和改善剂（如恩杂鲁胺）虽能立即治理和改善CRPC进步，但耐药肺结核率高，早已成为为临床试验手术治疗的关键大问题。

2025年10月23日，东南大学本科生/山大齐鲁/云南大学本科生合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析成果

01.多个学数据分析自动隐藏ZDHHC2为重要性因素

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能控制CRPC上皮细胞在恩杂鲁胺制疗后的盈利

02.ZDHHC2的转录调整

进行ChIP-Atlas发展FOXA1、AR等应该干预ZDHHC2，ChIP-seq凸显FOXA1在ZDHHC2发动子的抢占率同质性提高，而AR无不同（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均同质性减低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶技术技术（图2E-H），过表达爱FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合实际TET2就能干预ZDHHC2，且TET2用处不依赖症其酶活（图2K-L）；且发展FOXA1/CXXC5/TET2软型物进行怎强ZDHHC2发动子区H3K27ac技术技术，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC细胞膜中，ZDHHC2DNA的转录品质上涨

03.ZDHHC2确认限制铁枯死催进抗药

ZDHHC2敲低的C4-2肿瘤生殖受损细胞蛋白质组现示，铁消失重要的驱动程序成分ACSL4重要上涨（图3C），脂质组现示脂质生殖受损细胞代谢失调（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处置（ZDHHC2遏中药药物）可重要扩大CRPC肿瘤生殖受损细胞的脂质过硫化能力、MDA水平、脂质ROS，提高肿瘤生殖受损细胞能活（图3H-J）；ZDHHC2过展示可降底给出铁消失原因，形成线粒体积态（图3K-L）；铁消失遏中药药物（Lip-1）可大削恩杂鲁胺对比较敏感CDX模板的抑瘤结果，证明怎么写铁消失是恩杂鲁胺成效的重要的介导原因。

图3 ZDHHC2经由仰制脂质过腐蚀物生成二维码和铁消亡，加速恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2进行USP19促使ACSL4泛素-蛋清酶体可降解

ZDHHC2仅会印象ACSL4淀粉酶情况（不会印象mRNA），泛素-淀粉酶酶体抑止剂（MG132）可逆性转ACSL4光化学降解，而自噬抑止剂（Baf-A1）无用，证明格式其干预依赖于泛素化光化学降解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组选择到4个泛素一些淀粉酶，仅敲低USP19可有效降低ACSL4淀粉酶情况（不会印象mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接性相互之间影响（GSTpull-down/PLA验证实现），实现抑止ACSL4的K48位泛素化延缓其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前矛腺癌团体处理器显示信息ACSL4与USP19淀粉酶情况正一些，与ZDHHC2负一些（图4B-G）。

图4 ZDHHC2确认USP19驱动ACSL4的泛素-核蛋白酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19进行通过，通过地区为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究发现USP19有着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求体现 ，仅ZDHHC2敲除可不错减小USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表明可加强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及变动研究发现，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化水平方向不错减小（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的通过

ZDHHC2过展示可减掉USP19与ACSL4的互相反应，TTZ1外理或ZDHHC2敲除则明显增进该反应（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4融入更强，可相关性明显增进铁伤亡、升级恩杂鲁胺皮肤敏情绪化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁伤亡激活码，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的彼此之间用途，而使能够 阻止铁伤亡来催进耐药肺结核性

07.ZDHHC2抑止剂TTZ1的药效与保密性高性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不会反应ACSL4层次、铁身故因素及恩杂鲁胺明感性和理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1明感/抗药性肿瘤细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX实体模型中，TTZ1可为显著修复ACSL4层次、启用铁身故、对抗抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联动使用的不反应小鼠增重、肾脏的功能的功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺整理后促使CRPC细胞核的存活率

优秀文章个人总结

本探索采取去势抵御性前头腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核大问题，依据多个学浅析发现了棕榈酰迁移酶ZDHHC2是关键因素驱动程序成分，造成恩杂鲁胺抗药性肺结核；探索管理团队研发的ZDHHC2特女性朋友可抑药物TTZ1可在CRPC细胞膜系和我们由来异种移植后（PDX）模型工具中倒转恩杂鲁胺抗药性肺结核，否认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是排解CRPC抗药性肺结核的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中特别过理解，并可抑制铁死掉管理机制图

拜谱工作小结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱怪物可供应车辆最热面、技术应用体制最成熟稳定的半胱氨酸呈现品类车辆，比如棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、防氧化复原、散布巯基，沉淀了雄厚的品牌相关经验，推动一品类新闻稿件刊出。做脂质分解率测试域的立足者，拜谱怪物建设计划了成熟的脂质分解率处理计划含盖:MLT4500医学研究高通骁龙芯片量靶点治疗疗法药物脂质组、PLT5500藤本植物高通骁龙芯片量靶点治疗疗法药物脂质组、靶点治疗疗法药物脂质组（2500+）、短链油脂酸、散布油脂酸靶点治疗疗法药物分解率组还有非靶点治疗疗法药物脂质组、喜欢询问，合作方式共研!

参阅文献综述

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（符合文章有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）