心肌黏胶纤维棉化是繁多核心常见疾病缺陷效果的关键条件条件，到目前为止不足一直涉及成黏胶纤维棉細胞的图片特效改善。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这不仅阐明了心肌纤维棉化的最新上线致病原则，还找到一个多款已将建药材的新功能，为上述瓶颈问题介绍了打破性消除策划方案。

钻研但是

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌纤维板化中炎症因子朋友提升

研究通过S-亚硝基化绘制胆固醇质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌肿瘤细胞中未查重到，成為核心思想实验构造函数。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，核实NO是体现來源。这些出现第一回了解SNO-PKM2是心肌玻璃纤维化的炎症因子朋友体现血清，为机能论述固定中心靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏玻璃纤维化整个过程中增大

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是关键的模块位点

利用高效液相色谱-并联电路图质谱了解，精准服务鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现要素位点。功能模块印证显现，沉睡内源性PKM2后，利用表明Cys49/326S双变化体（MUT）可是阻隔AngII诱惑的SNO-PKM2提高，并减缓CFs激话标签物α-SMA表明，且不决定基线的状态下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化出现在Cys49/326位点

03模块滞后效应

SNO-PKM2压制PKM2活力驱动软件CFs修改密码

形式解析表示Cys49和Cys326坐落PKM2催化氧化形式域，装饰后就直接减小PKM2酶催化化学活化，损坏其高催化化学活化四聚体形式（双突变率体可康复）。用途上，SNO-PKM2经由控制PKM2，带来糖酵解受到限制、磷酸戊糖经由促活的代谢转化重编写程序，与此同时产生线粒体耗氧率减小、ROS变高、膜电位差没有了，后面助推CFs增值能力及向肌成钎维細胞分解。心衰客户心肌团体中PK酶催化化学活化更为明显低过供体，核实了这样用途更改。

图3 SNO-PKM2推进左心成黏胶棉纤维上皮组织向肌成黏胶棉纤维上皮组织两极分化

04、分子式体制

GSN依赖感方法带动线粒体过激分化

经由免役共结晶依照质谱数据分析，建立出与PKM2双方能力的凝溶胶球蛋白质（GSN）为目标上游团伙。科学实验印证，AngII伤害性后，PKM2与GSN依照削减，GSN与动力机对应球蛋白质1（DRP1）依照明显增强。体制上，SNO-PKM2经由削减PKM2四聚化，挥发释放GSN，提高DRP1-S616位点磷碱化及线粒体轉運，产生线粒体过分瓦解，最后解锁CFs。敲低GSN或调控CaMKII可传导该进程，逆袭人造纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依耐性措施介导DRP1的线粒体转位

5、身体内验正

PKM2敲除变轻氯纶化，变异体可挽救

构筑CFs特情人PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后找到：cKO小鼠小心肝收拢/舒张能力严重（EF、FS减小，E/E’上升），心肌肥大、胶原形成沉积差异性性提升，验证CFs中PKM2缺损耽误纤维素化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双转变体后，上述内容病症表型均差异性性终结，而转染野山型PKM2无该体验，一起心肌聚集中SNO-PKM2水平方向、线粒体分化情况完全恢复普通。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠突发心室肥大和心室棉纤维化

06、冶疗潜质

mitapivat服用量依耐性得到缓解植物纤维化

身体调查室表现，mitapivat服用量信任性增大PKM2灵活性，较低仟维化标志图案物表述；内部调查室中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，一周多次）后，肾脏效果、心肌肥大及仟维化均差异性改变（P<0.0001），高服用量利于EF、FS贴近正常情况下质量。然而，mitapivat相辅相成防止（TAC后请马上给药）和治愈（TAC后2周给药）用途，且无凸显肝肺肾副用途。

图6 mitapivat预处置消减了TAC成脂的心肌氯纶化和精力哀竭

稿件总结

本研究分析分析第三次表明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌弹性黏胶玻璃纤维化”的完成制度：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌修饰语，凭借能够抑制其活性酶类与四聚化、骚扰GSN能够 功效，控制DRP1介导的线粒体无限瓦解，之后促活CFs。PKM2促活剂（特别是是mitapivat）可抑制此病理信号通路，可行减轻症状弹性黏胶玻璃纤维化。mitapivat已获准临床试验研究分析应用软件，很可靠性明确化，还有机会高速 加快推进至心肌弹性黏胶玻璃纤维化临床试验研究分析研究分析分析，为这一种缺泛靶向疗法医治的疫情提高新政策。

拜谱个人心得体会

该科学研究第一回体现SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1信号通道驱动包线粒体过分瓦解，决定性刺激启动心肌成弹性合成合成纤维神经元可能会导致心肌弹性合成合成纤维化；FDA将建药剂mitapivat可能够 刺激启动PKM2阻挡该信号通道，为心肌弹性合成合成纤维化可以提供新中药治疗方式。

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决定性论文论文参考文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.